Доксопэг в порошке — инструкция по применению

Инструкция по применению доксопэга в порошке, описание действия препарата, показания к применению порошка доксопэга, взаимодействие с другими лекарствами, применение доксопэга (порошок) при беременности. Инструкции:
Торговое название: Доксопэг
Международное название: Доксорубицин
Лекарственная форма:
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 2 мг/мл 10 мл
Показания к применению:
Атс классификация:
L Антинеопластические и иммуномодулирующие средства
L01 Антинеопластические средства
L01D Цитотоксические антибиотики и родственные препараты
L01D B Антрациклины и родственные соединения
Фарм. группа:
Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые антибиотики. Антрациклины. Доксорубицин. Код АТХ L01DB01
Условия хранения:
Хранить при температуре от 2 до 8 ºС. Не замораживать. Вскрытый флакон, разбавленный 5% раствором глюкозы, следует хранить при температуре от 2 до 8 ºС и использовать в течение 24 часов. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения:
1 год 6 мес. Не использовать по истечении срока годности!
Условия продажи: По рецепту
Описание: Полупрозрачная суспензия красного цвета

Состав доксопэга в порошке

1 мл концентрата содержит
1 мл концентраттың құрамында

Активное вещество доксопэга

доксорубицина гидрохлорид 2,0 мг (пегилированный липосомальный)
2,0 мг доксорубицин гидрохлориді (пегилирленген липосомальді)

Вспомогательные вещества в доксопэге

МПЭГ 2000 – ДСФЭ (N-(карбамоил-O-метил-полиэтилен-гликоль 2000) - 1,2-дистеарил-sn-глицеро-3-фосфатидил-этаноламина натриевая соль), фосфатидилхолин гидрогенизированный соевый (ГСФХ), холестерол, аммония сульфат, сахароза, гистидин, кислота хлороводородная, натрия гидроксид, вода для инъекций
МПЭГ 2000 – ДСФЭ (N-(карбамоил-O-метил-полиэтиленгликоль 2000) - 1,2-дистеарил-sn-глицеро-3-фосфатидил-этаноламин натрий тұзы), сояның гидрогенизделген фосфатидилхолині (ГСФХ), холестерол, аммоний сульфаты, сахароза, гистидин, хлорсутек қышқылы, натрий гидроксиді, инъекцияға арналған су

Показания к применению порошка доксопэга

  • метастатический рак молочной железы при наличии показаний к терапии антрациклинами, в том числе в случае повышенного риска кардиологических осложнений и при неэффективности терапии таксанами
  • распространенный рак яичников при неэффективности химиотерапии препаратами платины
  • прогрессирующая множественная миелома (в комбинации с бортезомибом) у пациентов, получивших, по крайней мере, одну линию химиотерапии и перенесших трансплантацию костного мозга (ТКМ), или не являющихся кандидатами на ТКМ
  • СПИД-ассоциированная саркома Капоши (СК) у пациентов с низким уровнем СD4 (< 200 СD4 лимфоцитов/мм3) и распространенной слизисто-кожной или висцеральной формой болезни
  • сүт безінің метастатикалық обырында антрациклиндермен емдеуге көрсетілімдері бар болғанда, соның ішінде кардиологиялық асқынулар қаупі артқан жағдайда және таксандармен емдеу тиімсіз болған кезде
  • аналық бездердің жайылған обырында платина препараттарымен химиялық емдеу тиімсіз болған кезде
  • үдеген көптеген миеломада (бортезомибпен біріктіріп), кем дегенде, химиялық емдеудің бір желісін қабылдаған және сүйек кемігі трансплантациясы (СКТ) жасалған немесе СКТ кандидат болып табылмайтын емделушілерге
  • ЖИТС-пен астасқан Капоши саркомасында (КС) СD4 деңгейі төмен (< 200 СD4 лимфоциттер/мм3) және аурудың жайылған шырышты-тері немесе висцеральді түрі бар емделушілерге

Противопоказания доксопэга в порошке

  • повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата
  • беременность, грудное вскармливание
  • детский возраст до 18 лет
  • Доксопэг не следует использовать для лечения саркомы Капоши у пациентов со СПИДом, которых можно эффективно лечить локальной терапией или системной терапией альфа-интерфероном
  • препараттың қандай да болсын компонентіне жоғары сезімталдық
  • жүктілік, емшек емізу
  • 18 жасқа дейінгі балалар
  • Доксопэгті ЖИТС-ке шалдыққан емделушілерде Капоши саркомасын емдеу үшін пайдаланбаған жөн, оларды жергілікті еммен немесе альфа-интерферонмен жүйелік ем арқылы тиімді емдеуге болады

Побочные действия порошка доксопэга

Наиболее распространенным побочным действием при лечении Доксопэгом рака молочной железы, яичников (50 мг/м2 каждые 4 недели) является ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ). Общая частота выявленных случаев ЛПЭ составляет 48%. В большинстве случаев эти побочные действия были слабыми, о тяжелых случаях сообщалось в 17 – 19,5%. Частота угрожающих для жизни случаев составляла  1%. Иногда ЛПЭ может служить причиной окончательного прекращения курса лечения (3,7 – 7,0%).

ЛПЭ развивалась у 16% пациентов с множественной миеломой, применяющих комбинированную терапию Доксопэгом и бортезомибом, в том числе тяжелые случаи встречались у 5 % пациентов. При комбинированной терапии (Доксопэг+бортезомиб) наиболее частыми побочными реакциями, требовавшими немедленного лечения, были тошнота (40%), диарея (35%), нейтропения (33%), тромбоцитопения (29%), рвота (28%), утомляемость (27%), запор (22%).

Пациенты с раком молочной железы

Частота побочных действий >5 %
  • приливы, тошнота, рвота, алопеция, анемия, воспаление слизистой оболочки, астения, эритема, чувство усталости, лихорадка, слабость, снижение веса, боли в животе, анорексия, запор, диарея, диспепсия, язвы в полости рта, мукозит полости носа, стоматит, одышка, сухость кожи, ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ), аномальная пигментация, сыпь на коже, обесцвечивание кожи, зуд.
Частота побочных действий от 1 до 5%
  • анемия, лейкопения, тромбоцитопения, сепсис, боль в груди, судороги ног, отек, отек ног, периферическая нейропатия, боль во рту, желудочковая аритмия, фолликулит, боль в костях, мышечно-скелетная боль, тромбоцитоз, открытые повреждения кожи (негерпетические), грибковая инфекция, носовое кровотечение, инфекция верхних дыхательных путей, буллезная сыпь, дерматит, эритематозная сыпь, дефекты ногтей, чешуйчатость кожи, слезотечение и нечеткость зрения, повышение уровня общего билирубина, аспартатаминотрансферазы,
Частота побочных действий 1%.
  • Повышение уровня аланинаминотрансферазы
Пациенты с раком яичников

Частота побочных действий >5 %
  • тошнота, рвота, алопеция, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, воспаление слизистой оболочки, астения, лихорадка, боли в животе, анорексия, запор, диарея, диспепсия, язвы в полости рта, стоматит, парестезия, сонливость, фарингит, ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ), сыпь на коже, обесцвечивание кожи.
Частота побочных действий 1-5%
  • инфекция, кандидоз слизистой полости рта, опоясывающий лишай, инфекция мочевыводящих путей, гипохромная анемия, аллергическая реакция, дегидратация, кахексия, тревога, депрессия, инсомния, головная боль, головокружение, нейропатия, гипертонус, конъюнктивит, сердечно-сосудистое заболевание, вазодилятация, одышка, усиление кашля, язвы слизистой рта, эзофагит, тошнота и рвота, гастрит, дисфагия, сухость во рту, метеоризм, гингивит, извращение вкуса, везикуло-буллезная сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, заболевание кожи, макулопаппулярная сыпь, потливость, акне, язва кожи, боль в спине, миалгия, дизурия, вагинит, ознобы, боль в груди, утомляемость, периферический отек
Множественная миелома

Частота побочных действий <1 %
  • нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения (как при комбинированном лечении Доксопэгом и бортезомибом, так и при монотерапии бортезомибом), стоматит (чаще при комбинированном лечении (16%), чем при монотерапии (3%)), тошнота, рвота (чаще при комбинированном лечении (40% и 28%)), чем при монотерапии (32% и 15%), ЛПЭ, невралгия, усталость, невропатия, Herpes simplex, Herpes zoster, анорексия, снижение аппетита, головокружение, головная боль, искажение вкуса, парестезия, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, снижение фракции выброса, полинейропатия, синкопе, дизэстезия, гипестезия, летаргия, запор, диарея, боль в конечностях, снижение массы тела, назофарингит, кандидоз слизистой полости рта, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, фебрильная нейтропения, лимфопения, дегидратация, гиперкалиемия, гипокальцинемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, гипонатриемия, тревога, бессонница, конъюнктивит, покраснение, гипертензия, гипотензия, ортостатическая гипотензия, флебит, кашель, одышка, кровотечение из носа, одышка при нагрузке, боль в животе, афтозный стоматит, сухость во рту, диспепсия, дисфагия, изъязвление слизистой рта, боль в верхней части живота, аллергический дерматит, алопеция, лекарственная сыпь, сухость кожи, эритема, папулезная сыпь, петехии, зуд, сыпь, гиперпигментация кожи, артралгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, боль в скелетных мышцах груди, боль в скелетных мышцах, миалгия, заболевание репродуктивной системы молочных желез, эритема мошонки, астения, ознобы, утомляемость, гипертермия, гриппоподобное состояние, периферический отек Пирексия, повышение АЛТ и АСТ, повышение креатинина крови.
Пациенты со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши (СПИД-СК)

Частота побочных действий >5 %
  • угнетение функции костного мозга, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, тошнота, астения, алопеция, лихорадка, диарея, острые инфузионные реакции, стоматит, оппортунистические инфекции: кандидоз, цитомегаловирус, простой герпес, пневмония Pneumocystis carinii и микобактерии аvium complex.
Частота побочных действий <5 %
  • ладонно-подошвенная эритродизестезия, кандидоз слизистой оболочки рта, тошнота и рвота, снижение массы тела, сыпь, язвы в полости рта, одышка, боль в животе, реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, вазодилатация, головокружение, анорексия, глоссит, запор, парестезия, ретинит и спутанность сознания.
Все пациенты

Часто
  • аллергическая реакция, анафилактическая реакция, астма, отек лица, гипотензия, гипертензия, вазодилатация, крапивница, сыпь, зуд, боль в спине, боль в груди, озноб, лихорадка, тахикардия, диспепсия, тошнота, головокружение, одышка, фарингит, потливость, реакция в месте инъекции и взаимодействие с другими лекарственными средствами
Нечасто
  • тромбофлебит, венозный тромбоз
Редко
  • эмболия легочной артерии, фебрильная нейтропения
Очень редко
  • мультиформная эритема, синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, судороги, связанные с инфузионными реакциями, миелосупрессия, связанная с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией
У пациентов, болеющих раком повышен риск тромбоэмболической болезни. Почти у всех пациентов курс лечения Доксопэгом может быть возобновлен после исчезновения всех симптомов без их повторного возникновения. Реакции на инфузию редко возникают повторно после первого цикла лечения Доксопэгом.
Сүт безінің/аналық бездердің обырын Доксопэгпен (әрбір 4 апта сайын 50 мг/м2) емдеген кезде өте көп таралған жағымсыз әсер алақан-табан эритродизестезиясы (АТЭ) болып табылады. АТЭ жағдайларының жалпы анықталу жиілігі 48% құрайды. Көптеген жағдайларда бұл жағымсыз әсерлер әлсіз болды, ауыр жағдайлардың 17 – 19,5% болғаны айтылды. Өмірге қауіп төндіретін жағдайлардың жиілігі  1% құрады. Кейде АТЭ емдеу курсын толық тоқтатуға себеп болуы мүмкін (3,7 – 7,0%).

АТЭ Доксопэгпен және бортезомибпен біріктірілген ем қолданған, көптеген миеломасы бар емделушілердің 16%-да пайда болды, соның ішінде емделушілердің 5%-да ауыр жағдайлар кездесті. Біріктіріп емдеу кезінде (Доксопэг+бортезомиб) емдеуді дереу тоқтатуды қажет ететін өте жиі жағымсыз реакциялар жүректің айнуы (40%), диарея (35%), нейтропения (33%), тромбоцитопения (29%), құсу (28%), қажу (27%), іш қату (22%) болды.

Сүт безінің обыры бар емделушілер

Жағымсыз әсерлердің жиілігі >5 %
  • ыстық тебулер, жүректің айнуы, құсу, алопеция, анемия, шырышты қабықтың қабынуы, астения, эритема, шаршау сезімі, қызба, әлсіздік, салмақтың азаюы, іштің ауыруы, анорексия, іш қату, диарея, диспепсия, ауыз қуысындағы ойық жаралар, мұрын қуысы мукозиті, стоматит, ентігу, терінің құрғауы, алақан-табан эритродизестезиясы (АТЭ), аномальді пигментация, тері бөртпесі, терінің түссізденуі, қышыну.
Жағымсыз әсерлердің жиілігі 1 – 5%
  • анемия, лейкопения, тромбоцитопения, сепсис, кеуденің ауыруы, аяқтардың құрысуы, ісіну, аяқтардың ісінуі, шеткергі нейропатия, ауыз ішінің ауыруы, қарыншалық аритмия, фолликулит, сүйектердің ауыруы, бұлшықет-қаңқа ауыруы, тромбоцитоз, терінің ашық жарақаты (ұшықтық емес), зеңді жұқпа, мұрыннан қан кету, жоғарғы тыныс жолдарының жұқпасы, буллезді бөртпе, дерматит, эритематозды бөртпе, тырнақ ақаулары, терінің қабыршақтануы, көзден жас ағу және көрудің анық болмауы, жалпы билирубин, аспартатаминотрансфераза деңгейлерінің жоғарылауы.
Жағымсыз әсерлердің жиілігі 1%.
  • Аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы
Аналық бездің обыры бар емделушілер

Жағымсыз әсерлердің жиілігі >5 %
  • жүректің айнуы, құсу, алопеция, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, шырышты қабықтың қабынуы, астения, қызба, іштің ауыруы, анорексия, іш қату, диарея, диспепсия, ауыз қуысының ойық жарасы, стоматит, парестезия, ұйқышылдық, фарингит, алақан-табан эритродизестезиясы (АТЭ), тері бөртпесі, терінің түссізденуі.
Жағымсыз әсерлердің жиілігі 1-5%
  • ауыз қуысы шырышының жұқпасы, кандидозы, белдеулі теміреткі, несеп шығару жолдарының жұқпасы, гипохромды анемия, аллергиялық реакция, дегидратация, кахексия, үрейлену, депрессия, инсомния, бас ауыру, бас айналу, нейропатия, гипертонус, конъюнктивит, жүрек-қантамыр ауруы, вазодилятация, ентігу, жөтелдің күшеюі, ауыз қуысының ойық жарасы, эзофагит, жүректің айнуы және құсу, гастрит, дисфагия, ауыз ішінің құрғауы, метеоризм, гингивит, дәмнің бұзылуы, везикуло-буллезді бөртпе, қышыну, эксфолиативті дерматит, тері ауруы, макулопаппулярлы бөртпе, тершеңдік, акне, терінің ойық жарасы, арқаның ауыруы, миалгия, дизурия, вагинит, қалтыраулар, кеуденің ауыруы, қажу, шеткергі ісіну
Көптеген миелома

Жағымсыз әсерлердің жиілігі <1 %
  • нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения (Доксопэгпен және бортезомибпен біріктіріп емдегенде де, сондай-ақ бортезомибпен монотерапияда да), стоматит (монотерапияға (3%) қарағанда, көбіне біріктіріп емдегенде (16%)), жүректің айнуы, құсу (монотерапияға (32% және 15%) қарағанда, біріктіріп емдеген кезде жиі (40% және 28%)), АТЭ, невралгия, шаршау, невропатия, Herpes simplex, Herpes zoster, анорексия, тәбеттің төмендеуі, бас айналу, бас ауыру, дәмнің бұзылуы, парестезия, шеткергі нейропатия, шеткергі сенсорлы нейропатия, қан лықсыту фракциясының төмендеуі, полинейропатия, синкопе, дизэстезия, гипестезия, летаргия, іш қату, диарея, аяқ-қолдардың ауыруы, дене салмағының төмендеуі, назофарингит, ауыз қуысы шырышының кандидозы, пневмония, жоғарғы тыныс жолдарының жұқпалары, фебрильді нейтропения, лимфопения, дегидратация, гиперкалиемия, гипокальцинемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, гипонатриемия, үрейлену, ұйқысыздық, конъюнктивит, қызару, гипертензия, гипотензия, ортостатикалық гипотензия, флебит, жөтел, ентігу, мұрыннан қан кету, жүктеме кезінде ентігу, іштің ауыруы, афтозды стоматит, ауыз ішінің құрғауы, диспепсия, дисфагия, ауыз шырышының жара болуы, іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы, аллергиялық дерматит, алопеция, дәрілік бөртпе, терінің құрғауы, эритема, папулезді бөртпе, нүктелі қанталаулар, қышу, бөртпе, терінің гиперпигментациясы, артралгия, бұлшықет түйілуі, бұлшықет әлсіздігі, кеуде қаңқасы бұлшықеттерінің ауыруы, қаңқа бұлшықеттерінің ауыруы, миалгия, сүт безінің, ұрпақ өрбіту жүйесінің ауруы, ен қалтасының эритемасы, астения, қалтырау, қажу, гипертермия, тұмауға ұқсас жағдай, шеткергі Пирексия ісінуі, АЛТ және АСТ жоғарылауы, қан креатининінің жоғарылауы.
ЖИТС-пен астасқан Капоши саркомасы бар емделушілер (ЖИТС-КС)

Жағымсыз әсерлердің жиілігі >5 %
  • сүйек кемігі қызметінің тежелуі, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, жүректің айнуы, астения, алопеция, қызба, диарея, жедел инфузиялық реакциялар, стоматит, оппортунистік жұқпалар: кандидоз, цитомегаловирус, қарапайым ұшық, Pneumocystis carinii пневмониясы және аvium complex микобактериялары.
Жағымсыз әсерлердің жиілігі <5 %
  • алақан-табан эритродизестезиясы, ауыздың шырышты қабығының кандидозы, жүректің айнуы және құсу, дене салмағының төмендеуі, бөртпе, ауыз қуысының ойық жарасы, ентігу, іштің ауыруы, асқын сезімталдық реакциялары, анафилактикалық реакцияларды қоса есептегенде, вазодилатация, бас айналу, анорексия, глоссит, іш қату, парестезия, ретинит және сананың шатасуы.
Барлық емделушілер

Жиі
  • аллергиялық реакциялар, анафилактикалық реакция, демікпе, беттің ісінуі, гипотензия, гипертензия, вазодилатация, есекжем, бөртпе, қышыну, арқаның ауыруы, көкіректің ауыруы, қалтырау, қызба, тахикардия, диспепсия, жүректің айнуы, бас айналу, ентігу, фарингит, тершеңдік, инъекция жасалған жердегі реакция және басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі
Жиі емес
  • тромбофлебит, көктамырлық тромбоз
Сирек
  • өкпе артерияларының эмболиясы, фебрильді нейтропения
Өте сирек
  • мультиформалы эритема, Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермальді некролиз, инфузиялық реакциялармен байланысты құрысулар, анемиямен, тромбоцитопениямен, лейкопениямен байланысты миелосупрессия.
Обырмен ауыратын емделушілерде тромбоэмболиялық ауру қаупі жоғары. Барлық емделушілерде дерлік Доксопэгпен емдеу курсы барлық симптомдар қайталанбайтындай жоғалғаннан кейін қайта басталуы мүмкін. Инфузияға реакциялардың Доксопэгпен емдеудің алғашқы циклінен кейін қайтадан пайда болуы сирек болады.

Особые указания к применению

Доксопэг должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения цитостатической терапии. Поскольку Доксопэг обладает особенными фармакокинетическими свойствами, не следует проводить чередующиеся циклы терапии Доксопэгом и традиционным доксорубином.

Учитывая различия фармакокинетических профилей и режимов дозирования, Доксопэг не следует использовать взаимозаменяемо с другими лекарственными формами доксорубицина гидрохлорида.

Кардиотоксичность. Всем пациентам, получающим Доксопэг, рекомендуется регулярно проходить частый ЭКГ-контроль. Транзиторные изменения ЭКГ, такие как уплощение Т-зубца, депрессия сегмента ST и доброкачественная аритмия не являются обязательными показаниями для прекращения терапии Доксопэгом. Однако снижение вольтажа комплекса QRS считается более показательным признаком кардиотоксичности. При возникновении этого изменения необходимо рассмотреть вопрос о проведении эндомиокардиальной биопсии, как наиболее специфичного теста на антрациклиновое повреждение миокарда.

Более специфичными методами оценки и контроля функций сердца по сравнению с ЭКГ является измерение фракции выброса левого желудочка методом электрокардиографии (ЭхоКГ) или многовходной ангиографии (Multigated Angiography – MUGA). Эти методы должны применяться в плановом порядке перед началом терапии Доксопэгом и периодически повторяться во время лечения. Оценка функции левого желудочка считается обязательной перед каждым дополнительным введением Доксопэга, которое превышает кумулятивную дозу 450 мг/м2 антрациклина в течение жизни.

Упомянутые выше оценочные тесты и методы контроля сердечной деятельности во время антрациклиновой терапии должны применяться в таком порядке: контроль ЭКГ, измерение фракции выброса левого желудочка, эндомиокардиальная биопсия. Если результат теста указывает на возможное повреждение сердца, связанное с курсом лечения Доксопэгом, следует провести тщательную оценку соотношения предполагаемой пользы от продолжения применения Доксопэга и риска развития кардиотоксичности.

У пациентов с заболеваниями сердца, которые нуждаются в лечении, Доксопэг следует применять лишь тогда, когда полезный эффект для пациента превышает риск.

Необходимо наблюдение за пациентами с нарушением функций сердца, принимающих Доксопэг.

При наличии подозрения на кардиомиопатию, т.е. если фракция выброса левого желудочка существенным образом уменьшилась по сравнению с соответствующим значением до начала лечения и/или фракция выброса левого желудочка меньше прогностически релевантного значения (например, 45 %), может быть рассмотрен вопрос о проведении эндомиокардиальной биопсии, а полезный эффект продолжения терапии должен быть тщательно сопоставлен с риском развития необратимого повреждения сердца.

Застойная сердечная недостаточность вследствие кардиомиопатии может возникнуть внезапно, без предшествующих изменений на ЭКГ, а также может проявиться через несколько недель после прекращения терапии.

Следует внимательно наблюдать за пациентами, которые получали другие антрациклины. Суммарная доза доксорубицина гидрохлорида должна также учитывать какую-либо предшествующую (или сопутствующую) терапию кардиотоксическими соединениями, такими как другие антрациклины/антрахиноны (5-фторурацил). Кардиотоксичность может также возникнуть при кумулятивных дозах антрациклина ниже 450 мг/м2 у пациентов с предшествующим облучением в области средостения или у тех, кто получает сопутствующую терапию циклофосфамидом.

Профиль сердечной безопасности для схемы дозирования, рекомендованной при раке как молочной железы, так и яичника (50 мг/м2) является аналогичным таковому у пациентов со СПИД-СК (20 мг/м2).

Миелосупрессия. Много пациентов, получающих курс лечения Доксопэгом, имеют исходную миелосуперссию вследствие таких факторов, как ВИЧ-инфицирование, или многократных курсов сопутствующего или предшествующего медикаментозного лечения, или опухолевое поражение костного мозга. Угнетение функции костного мозга является дозо-ограничивающим нежелательным эффектом у пациентов со СПИД-СК. В связи с возможным угнетением костного мозга во время проведения терапии Доксопэгом необходимо часто контролировать картину периферической крови и, как минимум, перед каждым введением препарата. Стойкое тяжелое угнетение функции костного мозга может стать причиной суперинфекции и кровотечения.

Во время клинических испытаний у пациентов со СПИД-СК по сравнению со схемой лечения блеомицином/винкристином, оппортунистические инфекции возникали чаще во время лечения Доксопэгом. Пациенты и врачи должны знать об их высокой частоте возникновения и принимать соответствующие меры.

Так же как и при лечении другими ДНК-повреждающими противоопухолевыми агентами, у пациентов, получающих комбинированное лечение с доксорубицином, могут наблюдаться вторичные острые миелоидные лейкемии и миелодисплазии. Поэтому, любой пациент, получающий курс лечения доксорубицином, должен находиться под гематологическим наблюдением.

Комбинированная химиотерапия с применением препарата Доксопэг. Совместное применение препарата Доксопэг со стандартными дозами химиотерапевтических препаратов, часто использующихся при терапии далеко зашедшего рака молочной железы или яичника, было безопасным; однако, эффективность такого комбинированного лечения не установлена.

Пациенты с сопутствующим диабетом. Следует помнить, что каждый флакон препарата Доксопэг содержит сахарозу и, что доза вводится в 5% (50 мг/мл) растворе глюкозы для инфузий.

Инфузионные реакции. Серьезные и иногда угрожающие для жизни инфузий-ассоциированные реакции могут возникнуть в течение нескольких минут после начала инфузии Доксопэга (см. раздел «Побочное действие»). Временное прекращение инфузии обычно устраняет эти симптомы без дополнительной терапии. Однако медикаментозные препараты для лечения этих симптомов (например, антигистаминные препараты, кортикостероиды, адреналин и противосудорожные средства), а также оборудование для неотложного вмешательства должны быть готовы для немедленного применения. Для большинства пациентов курс лечения может быть восстановлен после устранения всех симптомов без повторного возникновения. Реакции на инфузию редко повторяются после первого цикла лечения. Чтобы свести к минимуму риск реакций на инфузию, начальная доза должна вводиться со скоростью не более 1 мг/мин.

Пациенты с нарушенной функцией печени. Фармакокинетика препарата Доксопэг, определенная для небольшого количества пациентов с повышенным уровнем общего билирубина, не отличается от фармакокинетики у пациентов с нормальным уровнем общего билирубина; однако до получения дополнительных данных, доза Доксопэга для пациентов с нарушением функций печени должна быть уменьшена следующим образом: в начале курса лечения, если показатель билирубина в пределах 1,2 – 3,0 мг/дл, то первую дозу уменьшают на 25%. Если значение билирубина >3,0 мг/дл, то первую дозу уменьшают на 50%. Если пациент переносит первую дозу без повышения уровня билирубина или печеночных ферментов в сыворотке, то доза для цикла 2 может быть увеличена до следующего уровня дозы, т.е., при уменьшении первой дозы на 25% для цикла 2 увеличивают до полной дозы; при уменьшении первой дозы на 50% увеличивают для цикла 2 до 75%. Если препарат хорошо переносится, то для последующих циклов доза может быть увеличена до полной. Доксопэг может вводиться пациентам с метастазами в печени при сопутствующем повышении уровня билирубина и печеночных ферментов в 4 раза выше верхней границы нормы. Перед введением препарата следует оценить функцию печени с помощью стандартных клинических лабораторных тестов, таких как определение уровня АЛТ/АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина.

Пациенты с нарушенной функцией почек. Поскольку доксорубицин метаболизируется печенью и выводится с желчью, необходимости в модификации дозы нет. Фармакокинетические данные для популяции (в исследованном интервале клиренса креатинина 30 – 156 мл/мин) демонстрируют, что клиренс Доксопэга не зависит от функции почек. Фармакокинетические данные для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин отсутствуют.

Пациенты со СПИД-СК при спленэктомии. Вследствие отсутствия опыта применения Доксопэга у пациентов, которые перенесли спленэктомию, лечение препаратом не рекомендуется.

Пациенты с раковыми опухолями подвержены повышенному риску по развитию тромбоэмболий. У пациентов, получавших лечение Доксопэгом, случаи тромбофлебита и венозного тромбоза наблюдались нечасто, включая редкие случаи легочной эмболии.

Пациенты преклонного возраста. Фактор возраста в исследованном диапазоне (21 – 75 лет) существенным образом не влияет на фармакокинетику препарата Доксопэг.

Беременность и лактация
Следует рекомендовать женщинам детородного возраста избегать беременности, пока они или их партнер-мужчина принимают Доксопэг, а также в течение шести месяцев после прекращения курса лечения Доксопэгом. Неизвестно, выводится ли Доксопэг с материнским молоком, поэтому вследствие возникновения потенциальных серьезных нежелательных реакций у грудных детей, необходимо прекратить грудное вскармливание до начала лечения Доксопэгом.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Доксопэг не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами. Изредка (< 5 %) при применении Доксопэга может отмечаться головокружение и сонливость. Пациенты при развитии этих симптомов должны избегать управления автомобилем и пользования сложной техникой.
Доксопэг цитостатикалық ем жүргізу тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен қолданылуы тиіс. Доксопэгтің ерекше фармакокинетикалық қасиеттері бар болғандықтан, Доксопэгмен және дәстүрлі доксорубинмен емдеу циклдерін алма-кезек жүргізбеген жөн.

Фармакокинетикалық профилдерін және дозалау режимдерінің айырмашылықтарын ескеріп, Доксопэгті доксорубицин гидрохлоридінің басқа да дәрілік түрлерімен өзара алмастыра отырып пайдаланбаған жөн.

Кардиоуыттылық. Доксопэг қабылдап жүрген барлық емделушілер ЭКГ-бақылаудан жиі, жүйелі өтіп отыруы керек. ЭКГ-нің транзиторлы түрде, Т-тісшесінің тегістелуі, ST сегментінің депрессиясы және қатерсіз аритмия сияқты өзгеруі Доксопэгпен емдеуді тоқтату үшін міндетті көрсетілімдер болып табылмайды. Алайда QRS кешені вольтажының төмендеуі кардиоуыттылықтың өте көрнекі белгісі болып есептеледі. Осы өзгерулер пайда болған кезде, миокардтың антрациклинді зақымдануына спецификалық тест ретінде эндомиокардиальді биопсияны жүргізу жөніндегі мәселені қарастыру қажет.

Жүрек қызметін бағалау және бақылаудың ЭКГ-мен салыстырғанда спецификалық әдістері электрокардиография (ЭхоКГ) немесе көбірек енетін ангиография (Multigated Angiography – MUGA) әдістерімен сол жақ қарыншадан қан лықсыту фракциясын өлшеу болып табылады. Бұл әдістер Доксопэгпен емдеуді бастар алдында жоспарлы түрде қолданылуы және емдеу кезінде мезгіл-мезгіл қайталануы тиіс. Сол жақ қарынша қызметіне баға беру Доксопэгті әрбір қосымша енгізу алдында міндетті деп есептеледі, ол өмір бойы антрациклиннің жиынтық 450 мг/м2 дозасынан артық болады.

Жоғарыда айтылған бағалау тесттері және антрациклинмен емдеу кезінде жүрек қызметін бақылау әдістері былайша ретпен қолданылуы тиіс: ЭКГ-ні бақылау, сол жақ қарыншадан қан лықсыту фракциясын өлшеу, эндомиокардиальді биопсия. Егер тест нәтижесі Доксопэгпен емдеу курсымен байланысты жүректің мүмкін болатын зақымын көрсетсе, Доксопэгті қолдануды жалғастыру және кардиоуыттылықтың пайда болу қаупінің арақатынасына мұқият баға берген жөн.

Емдеуді қажет ететін, жүрек аурулары бар емделушілерде Доксопэгті емделуші үшін пайдасы қаупінен басым болған кезде ғана қолданған жөн.

Доксопэг қабылдап жүрген, жүрек қызметі бұзылған емделушілерді бақылауға алу қажет.

Кардиомиопатияға күдіктену бар болған кезде, яғни егер сол жақ қарыншадан қан лықсыту фракциясы, емдеуді бастағанға дейінгі тиісті мәнімен салыстырғанда елеулі азайған және/немесе сол жақ қарыншадан қан айдау фракциясы болжамды релевантты мәнінен аз (мысалы, 45%) болғанда, эндомиокардиальді биопсия жүргізу жөніндегі мәселе қарастырылуы мүмкін, ал емдеуді жалғастырудың пайдалы әсері жүректің қайтымсыз зақымдануының пайда болу қаупімен мұқият салыстырылуы тиіс.

Жүрек қызметінің іркілген жеткіліксіздігі кардиомиопатия салдарынан, алдын-ала ЭКГ-де өзгеріс тудырмай-ақ, кенеттен пайда болуы мүмкін, сондай-ақ емдеуді тоқтатқаннан кейін бірнеше аптадан соң білінуі мүмкін.

Басқа антрациклиндерді қабылдап жүрген емделушілерді мұқият бақылауға алған жөн. Доксорубицин гидрохлоридінің жиынтық дозасында, сондай-ақ мұның алдында (немесе қатарластыра) қандай да болсын басқа да антрациклиндер/антрахинондар (5-фторурацил) сияқты кардиоуытты қосылыстармен емделгені ескерілуі тиіс. Кардиоуыттылық антрациклиннің жиынтық дозалары 450 мг/м2-ден төмен болғанда көкірек ортасы аймағына сәуле емін қабылдаған немесе циклофосфамидпен қатарластыра ем қабылдап жүрген емделушілерде пайда болуы мүмкін.

Сүт безінің де, сондай-ақ аналық без обырында ұсынылатын дозалау үлгісіндегі (50 мг/м2) жүрекке қауіпсіздік профилі ЖИТС-КС (20 мг/м2) бар емделушілердегі осындайға ұқсас болып табылады.

Миелосупрессия. Доксопэгпен емделу курсын қабылдап жүрген көптеген емделушілерде, АИВ жұқтыру, немесе қатарластыра немесе мұның алдында дәрі-дәрмекпен емдеудің бірнеше курсы, немесе сүйек кемігінің ісікпен зақымдануы сияқты факторлар салдарынан, бастапқы миелосупрессия бар. Сүйек кемігі қызметінің тежелуі ЖИТС-КС бар емделушілерде дозаны шектейтін жағымсыз әсер болып табылады. Доксопэгпен ем жүргізу кезінде сүйек кемігінің тежелуі мүмкін болғандықтан, кем дегенде, препаратты әрбір енгізу алдында, шеткергі қан көрінісін жиі бақылап отыру қажет. Сүйек кемігі қызметінің тұрақты ауыр тежелуі асқынжұқпаға және қан кетуге себеп болуы мүмкін.

Клиникалық сынақтар кезінде ЖИТС-КС бар емделушілерде блеомицинмен/винкристинмен емдеу үлгісімен салыстырғанда, оппортунистік жұқпалар Доксопэгпен емдеу кезінде жиі пайда болды. Емделушілер және дәрігерлер олардың пайда болу жиілігінің жоғары екендігін білуі және тиісті шараларды қолдануы тиіс.

ДНҚ-ны зақымдайтын ісікке қарсы агенттермен емдеген кезде де, доксорубицинмен біріктірілген ем қабылдап жүрген емделушілерде, салдарлық жедел миелоидты лейкемиялар және миелодисплазиялар байқалуы мүмкін. Сондықтан доксорубицинмен ем қабылдап жүрген кез келген емделуші гематологиялық бақылауда болуы тиіс.

Доксопэг препаратын қолданып жүргізілетін біріктірілген химиялық емдеу. Доксопэг препаратын сүт безінің немесе аналық бездің әріге кеткен обырын емдеген кезде жиі пайдаланылатын химиялық емдеу препараттарының стандартты дозаларымен біріктіріп қолдану қауіпсіз болды; алайда мұндай біріктірілген емнің тиімділігі анықталған жоқ.

Қатарласқан диабеті бар емделушілер. Доксопэг препаратының әрбір құтысында сахароза бар екендігі және, доза инфузияға арналған 5% (50 мг/мл) глюкоза ерітіндісінде енгізілуі керектігін ескерген жөн.

Инфузиялық реакциялар. Ауыр және кейде өмірге қауіп төндіретін инфузиямен астасқан реакциялар Доксопэг инфузиясын бастағаннан кейін бірнеше минуттың ішінде пайда болуы мүмкін («Жағымсыз әсері» тарауын қараңыз). Инфузияны уақытша тоқтату әдетте осы симптомдарды қосымша емдеусіз жояды. Алайда осы симптомдарды емдеуге арналған дәрі-дәрмектер (мысалы, антигистаминдік препараттар, кортикостероидтар, адреналин және құрысуға қарсы дәрілер), сондай-ақ шұғыл араласымға арналған құрал-жабдықтарды дереу қолдану үшін,олар дайын болуы тиіс. Көптеген емделушілер үшін емдеу курсы барлық симптомдарды қайтадан пайда болмайтындай жойғаннан кейін қалпына келуі мүмкін. Инфузияға реакциялар алғашқы емдеу циклінен кейін сирек қайталанады. Инфузияға реакция қаупін барынша азайту үшін, бастапқы доза минутына 1 мг-нан асырылмай енгізілуі тиіс.

Бауыр қызметі бұзылған емделушілер. Жалпы билирубин деңгейі жоғары емделушілердің аздаған бөлігі үшін анықталған Доксопэг препаратының фармакокинетикасының жалпы билирубиннің деңгейі қалыпты болатын емделушілердегі фармакокинетикадан айырмашылығы жоқ; алайда қосымша деректер алғанға дейін бауыр қызметі бұзылған емделушілер үшін Доксопэг дозасы былайша азайтылуы тиіс: емдеу курсының басында, егер билирубин көрсеткіші 1,2 – 3,0 мг/дл аралығында болса, онда алғашқы дозаны 25%-ға азайтады. Егер билирубин мәні >3,0 мг/дл болса, онда алғашқы дозаны 50%-ға азайтады. Егер емделушіге алғашқы доза сарысудағы билирубин деңгейін немесе бауыр ферменттерін арттырмай-ақ жағымды болса, онда 2 циклде доза келесі деңгейге дейін арттырылуы мүмкін, яғни алғашқы дозаны 25%-ға азайтқан кезде, 2 циклде дозаны толық дозаға арттырады; алғашқы дозаны 50%-ға азайтқан кезде 2 циклде 75%-ға арттырады. Егер препараттың жағымдылығы жақсы болса, онда кейінгі циклдерде доза толық дозаға дейін арттырылуы мүмкін. Билирубин және бауыр ферменттерінің деңгейлері норманың жоғарғы шегінен 4 есе жоғарылауымен қатарласқан бауырында метастаздары бар емделушілерге Доксопэг енгізілуі мүмкін. Препаратты енгізер алдында бауыр қызметіне АЛТ/АСТ, сілтілік фосфатаза және билирубин деңгейлерін анықтау сияқты стандартты клиникалық зертханалық тесттердің жәрдемімен бауыр қызметіне баға берген жөн.

Бүйрек қызметі бұзылған емделушілер. Доксорубицин бауырда метаболизденетін және өтпен бірге шығарылатын болғандықтан, дозаны модификациялаудың қажеті жоқ. Популяция үшін фармакокинетикалық деректер (зерттеу аралықтарында креатинин клиренсі 30 – 156 мл/мин) Доксопэг клиренсінің бүйрек қызметіне байланысты еместігін көрсетеді. Креатинин клиренсі минутына 30 мл-ден төмен емделушілер үшін фармакокинетикалық деректер жоқ.

ЖИТС-СК бар емделушілер спленэктомия кезінде. Доксопэгті қолдану тәжірибесі жоқ болғандықтан, спленэктомияны бастан кешкен емделушілерді препаратпен емдеуге болмайды.

Обыр ісіктері бар емделушілерде тромбоэмболияның пайда болуының жоғары қаупі бар. Доксопэгпен ем қабылдаған емделушілерде тромбофлебит және көктамырлық тромбоз жағдайлары, өкпе эмболиясының сирек жағдайларын қоса есептегенде, жиі байқалған жоқ.

Қартаң жастағы емделушілер. Жасқа қатысты факторлар (21–75 жас) зерттеулер диапазонында Доксопэг препаратының фармакокинетикасына елеулі ықпалын тигізген жоқ.

Жүктілік және лактация
Бала көтере алатын жастағы әйелдер, әзір олар немесе олардың еркек-жұптастары Доксопэг қабылдап жүрген кезде, сондай-ақ Доксопэгпен емделу курсын аяқтағаннан кейін алты ай ішінде, жүктілікке жол бермегені жөн. Доксопэгтің ана сүтімен бірге бөлініп шығатын-шықпайтыны белгісіз, сондықтан емшектегі балаларда ауыр жағымсыз реакциялардың пайда болуына байланысты, Доксопэгпен емдеуді бастағанға дейін емшек емізуді тоқтата тұру қажет.

Дәрілік заттың көлікті немесе қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері
Доксопэг автомобильді басқаруға немесе күрделі механизмдермен жұмыс жасау қабілетіне ықпалын тигізбейді немесе елеусіз ықпалын тигізеді. Доксопэгті қолданған кезде анда-санда (< 5 %) бас айналу және ұйқышылдық байқалуы мүмкін. Емделушілер осы симптомдар пайда болған кезде автомобильді басқаруды және күрделі техниканы пайдалануды тоқтата тұруы тиіс.

Дозировка и способ применения

Доксопэг следует вводить только под наблюдением квалифицированного онколога, имеющего опыт введения цитотоксических агентов.

Внутривенно капельно. Препарат нельзя вводить струйно или в неразведенном виде.

Рак молочной железы/яичников

Доксопэг вводится внутривенно капельно после разведения 5% раствором глюкозы – по 50мг/м2 площади тела пациента один раз в 4 недели.

При расчетной дозе менее 90 мг концентрат разводят в 250 мл 5% раствора глюкозы для инфузий; при дозе 90 мг и более – в 500 мл.

Лечение продолжают до тех пор, пока пациент нормально переносит терапию и не наступает прогрессирование заболевания.

Первое введение осуществляют со скоростью не более 1 мг/мин для того, чтобы снизить риск развития инфузионных реакций. При отсутствии реакций последующие инфузии можно проводить в течение 60 минут.

Введение препарата больным, у которых отмечались инфузионные реакции на предыдущее введение, следует модифицировать следующим образом: 5% расчетной дозы вводят медленно в течение 15 минут. При отсутствии реакции введение продолжают с удвоенной скоростью в течение еще 15 минут. При хорошей переносимости инфузию продолжают в течение последующего часа (общее время введения 90 минут).

СПИД-ассоциированная Саркома Капоши

Доксопэг вводится внутривенно в дозе 20 мг/м2 площади тела пациента каждые две-три недели. Следует избегать интервалов короче 10 дней, поскольку в таких случаях нельзя предотвратить накопление лекарственного средства и повышение токсичности. Для достижения терапевтического эффекта рекомендуется курс лечения пациентов в течение двух-трех месяцев. Лечение продолжается при необходимости поддержания терапевтического эффекта.

Дозу Доксопэга разводят в 250 мл 5 % раствора глюкозы для инфузий и вводят путем внутривенной инфузии в течение 30 минут.

Множественная миелома

Доксопэг применяется в дозе 30 мг/ м2 площади тела пациента на 4-й день 3-недельного цикла лечения бортезомибом в виде 1-часовой инфузии сразу после инфузии бортезомиба. Бортезомиб применяется в дозе 1,3 мг/м2 площади тела пациента на 1, 4, 8 и 11-й день каждого 3-недельного цикла. Терапию следует проводить до тех пор, пока лечение эффективно и пациент переносит его.

При расчетной дозе менее 90 мг концентрат разводят в 250 мл 5% раствора глюкозы для инфузий; при дозе 90 мг и более – в 500 мл.

Внутривенный катетер и систему следует промыть 5 % раствором глюкозы для инфузий между введениями двух лекарственных средств. По медицинским показаниям введение двух медикаментов на 4-й день цикла может быть отложено до 48 часов. Введение бортезомиба следует осуществлять с интервалом минимум в 72 часа. Первое введение Доксопэга должно длиться 90 мин, а именно:
  • 10 мл в течение первых 10 мин
  • 20 мл в течение последующих 10 мин
  • 40 мл в течение последующих 10 мин
  • завершают введение таким образом, чтобы общая длительность инфузии составляла 90 мин.
При переносимости последующие введения Доксопэга осуществляются в течение 1 часа. При возникновении реакции на введение Доксопэга инфузию прекращают и после устранения симптомов повторяют введение остатков препарата в течение 90 мин, как описано ниже:
  • 10 мл в течение первых 10 мин
  • 20 мл в течение последующих 10 мин
  • 40 мл в течение последующих 10 мин
  • завершают введение таким образом, чтобы общая длительность инфузии составляла 90 мин.
Введение может выполняться в периферическую вену или центральный катетер.

Модификация режима дозирования

Для борьбы с нежелательными явлениями, такими как ЛПЭ, стоматит или гематологическая токсичность, доза может быть уменьшена или ее введение отложено. Рекомендации относительно модификации дозы Доксопэга а вследствие этих нежелательных эффектов приведены далее в таблицах. Степени токсичности, приведенные в таблицах, базируются на критериях общей токсичности согласно рекомендациям Национального института рака (NCI-CTC).

Таблицы для ЛПЭ (табл. 1) и стоматита (табл. 2) содержат схему для модификаций дозы при лечении рака молочной железы или яичника (модификация рекомендованного 4-недельного цикла лечения); если эти токсичности возникают у пациентов со СПИД-ассоциированной СК, рекомендованный 2-3-недельный цикл лечения может быть модифицирован аналогичным способом.

Таблица гематологической токсичности (табл. 3) содержит схему для модификации доз при лечении лишь пациентов с раком молочной железы или яичника.

Таблица для модификации режима дозирования в связи с развитием гематологической токсичности.

Для пациентов с множественной миеломой, применяющих Доксопэг в комбинации с бортезомибом, при развитии ЛПЭ или стоматита дозу Доксопэга изменяют, как описано в таблицах 1 и 2 соответственно.

* Для получения более детальной информации по дозированию бортезомиба и коррекции дозы, обратитесь к инструкции по применению бортезомиба.

Пациентам с нарушением функции печени
При уровне билирубина от 1,2 до 3 мг/дл начальную дозу снижают на 25%. Если уровень билирубина превышает 3,0 мг/дл, начальную дозу снижают на 50%. Если пациент хорошо перенес введение этой дозы (без гипербилирубинемии или повышения активности печеночных ферментов в сыворотке крови), то следующую дозу повышают до предыдущего уровня (т.е. при снижении дозы на 25% ее повышают до полной дозы, при снижении дозы на 50% - повышают до 75% полной дозы). При хорошей переносимости в последующих циклах дозу можно повысить до 100%. Доксопэг можно назначать пациентам с метастазами в печени с сопутствующим повышением уровня билирубина и активности печеночных ферментов, до 4 раз превышающих верхнюю границу нормы. Перед введением Доксопэга следует провести клинико-лабораторное исследование функции печени, включая определение активности АЛТ/АСТ, щелочной фосфатазы, билирубина.

Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции режима дозирования не требуется.

Правила приготовления, введения и хранения раствора для инфузий

Доксопэг не предназначен для внутримышечного или подкожного введения.

Доксопэг нельзя вводить струйно или в неразведенном виде.

Не использовать в случае наличия осадка или каких-либо твердых частиц.

НЕ СМЕШИВАТЬ С ДРУГИМИ ПРЕПАРАТАМИ.

При работе с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с противоопухолевыми препаратами. Необходимо применение перчаток. В случае попадания Доксопэга на кожу или слизистые оболочки немедленно промойте этот участок водой с мылом.

Определите дозу Доксопэга необходимую для введения (в соответствии с рекомендуемым режимом и площадью поверхности тела пациента). Наберите требуемый объем препарата в стерильный шприц. Все манипуляции с препаратом следует проводить со строгим соблюдением правил асептики, так как препарат не содержит консервантов или бактериостатических добавок. Перед введением соответствующую дозу Доксопэга следует развести в 5% растворе глюкозы для инфузий – при расчетной дозе менее 90 мг концентрат разводят в 250 мл, при дозе 90 мг и более – в 500 мл. Рекомендуется вводить Доксопэг немедленно после разведения 5% раствором глюкозы для инфузий. В случаях, когда это невозможно, приготовленный раствор следует хранить при температуре от +2 до +8°C и использовать в течение 24 ч.

Частично использованные флаконы дальнейшему применению не подлежат, их следует уничтожать в установленном порядке.

Для минимизации риска возникновения инфузионных реакций стартовая скорость инфузии должна составлять 1 мг/мин. При отсутствии признаков реакции следует продолжить инфузию в течение рекомендованного времени. Если у пациента появляются симптомы инфузионной реакции, следует немедленно прекратить инфузию, провести необходимую премедикацию (антигистаминные препараты и/или глюкокортикостероиды короткого действия) и возобновить инфузию с более медленной скоростью.

Рекомендуют вводить Доксопэг через боковой порт инфузионной системы, через которую вводят 5% раствор глюкозы для достижения большего разведения и минимизации риска тромбоза и экстравазации. Инфузию можно проводить в периферическую вену.

НЕЛЬЗЯ ИСПОЛЬЗОВАТЬ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ ДОКСОПЭГА ИНФУЗИОННЫЕ СИСТЕМЫ СО ВСТРОЕННЫМ ФИЛЬТРОМ.
Доксопэгті цитоуытты агенттерді енгізу тәжірибесі бар кәсіби онкологтың бақылауымен ғана енгізген жөн.

Көктамыр ішіне тамшылатып. Препаратты сорғалатып немесе сұйылтылмаған күйінде енгізуге болмайды.

Сүт безінің/аналық бездің обыры

Доксопэг 5% глюкоза ерітіндісімен сұйылтылғаннан кейін көктамыр ішіне – 4 аптада бір рет дене бетінің м2-не шаққанда 50 мг-нан тамшылатып енгізіледі.

Есептік дозада концентраттың 90 мг-нан азын 250 мл инфузияға арналған 5% глюкоза ерітіндісімен сұйылтады; 90 мг және одан астам доза – 500 мл-де.

Емдеуді емделушінің оны көтеруі қалыпты болғанға дейін және аурудың өршуі басылғанша жалғастырады.

Алғашқы енгізуді, инфузиялық реакциялардың пайда болу қаупін төмендету үшін, минутына 1 мг-нан аспайтын жылдамдықпен жүзеге асырады. Реакциялар болмаған жағдайда кейінгі инфузияларды 60 минут бойы жүргізуге болады.

Препаратты мұның алдындағы енгізу кезінде инфузиялық реакциялар білінген науқастарда былайша модификациялаған жөн: 5% есептік дозаны 15 минут ішінде баяу енгізеді. Енгізген кезде реакция жоқ болса, тағы да 15 минут бойы екі еселенген жылдамдықпен жалғастырады. Жағымдылығы жақсы болған жағдайда инфузияны кейінгі сағат бойы жалғастырады (жалпы енгізу уақыты 90 минут).

ЖИТС-пен астасқан Капоши саркомасы

Доксопэг әрбір екі-үш апта сайын көктамыр ішіне емделушінің дене бетінің м2-не шаққанда 20 мг дозада енгізіледі. Аралықтарын 10 күннен кем қылмаған жөн, өйткені мұндай жағдайларда дәрілік заттың жиналып қалуын және уыттылықтың жоғарылауын жоққа шығаруға болмайды. Емдік әсерге қол жеткізу үшін емделушілерді екі-үш ай бойы емдеу курсы ұсынылады. Емдеу емдік әсерді демеу қажет болған кезде жалғастырылады.

Доксопэг дозасын инфузияға арналған 250 мл 5 % глюкоза ерітіндісімен сұйылтады және көктамырішілік инфузия арқылы 30 минут бойы енгізеді.

Көптеген миелома

Бортезомибпен емдеудің 3 апталық циклінің 4-ші күнінде бортезомиб инфузиясынан кейін бірден Доксопэг 1 сағаттық инфузия түрінде, емделушінің дене бетінің м2-не шаққанда 30 мг дозада қолданылады. Бортезомиб әрбір 3 апталық циклдің 1, 4, 8 және 11-ші күндері емделушінің дене ауданының м2-не шаққанда 1,3 мг/м2 дозада қолданылады. Емдеуді ол тиімді және емделушіге жағымды болғанша жүргізген жөн.
90 мг-нан аз есептік дозада концентратты инфузияға арналған 5% глюкоза ерітіндісінің 250 мл-де сұйылтады; 90 мг және одан астам дозада – 500 мл-де.

Дәрілік заттардың екеуін енгізу арасында көктамырішілік катетерді және жүйені инфузияға арналған 5% глюкоза ерітіндісімен жуып-шайған жөн. Медициналық көрсетілімдер бойынша циклдің 4-ші күнінде екі дәрі-дәрмекті енгізу 48 сағатқа дейін тоқтатылуы мүмкін. Бортезомибті енгізуді кем дегенде 72 сағаттық аралықпен жүзеге асырған жөн. Доксопэгті алғашқы енгізу 90 минутқа созылуы тиіс:
  • 10 мл алғашқы 10 минут ішінде
  • 20 мл кейінгі 10 минут ішінде
  • 40 мл кейінгі 10 минут ішінде
  • Енгізуді, инфузияның жалпы ұзақтығы 90 минутты құрайтындай етіп, аяқтайды.
Жағымды болған жағдайда Доксопэгті әрі қарай енгізу 1 сағат бойы жүзеге асырылады. Доксопэгті енгізуге реакциялар пайда болған кезде инфузияны тоқтатады және симптомдар жоғалғаннан кейін препараттың қалдығын енгізуді төменде көрсетілгендей, 90 мин ішінде қайталайды:
  • 10 мл алғашқы 10 минут ішінде
  • 20 мл кейінгі 10 минут ішінде
  • 40 мл кейінгі 10 минут ішінде
  • енгізуді, инфузияның жалпы ұзақтығы 90 минутты құрайтындай етіп, аяқтайды.
Енгізу шеткергі көктамырға немесе орталық катетерге жасалуы мүмкін.

Дозалау режимінің модификациясы

Жағымсыз, мысалы, АТЭ, стоматит немесе гематологиялық уыттылық сияқты құбылыстармен күресу үшін, доза азайтылуы немесе оны енгізу кейінгі қалдырылуы мүмкін. Доксопэг дозасын модификациялауға қатысты нұсқаулар, ал осы жағымсыз әсерлердің салдары әрі қарай кестелерде көрсетілген. Кестелерде көрсетілген уыттылық дәрежелері Ұлттық обыр институты (NCI-CTC) нұсқауларына сай жалпы уыттылық критерийлеріне негізделеді.

АТЭ (1-кесте) және стоматитке (2-кесте) арналған кестелерде сүт безінің немесе аналық бездің обырын емдеген кездегі дозаны модификациялауға арналған үлгі (4 апталық емдеу циклінде ұсынылған модификация) бар; егер осы уыттылық ЖИТС-пен астасқан КС бар емделушілерде пайда болса, ұсынылған 2-3апталық емдеу циклі осыған ұқсас тәсілмен модификациялануы мүмкін.

Гематологиялық уыттылық кестесінде (3-кесте) сүт безінің немесе аналық бездің обыры бар емделушілерді ғана емдеген кездегі дозаларды модификациялауға арналған сызба бар.

Гематологиялық уыттылықтың пайда болуына байланысты дозалау режимін модификациялауға арналған кесте

Көптеген миеломасы бар, Доксопэгті бортезомибпен біріктіріп қолданып жүрген емделушілерде АТЭ немесе стоматит пайда болған кезде Доксопэг дозасын 1 және 2 кестелерде көрсетілгендей етіп өзгертеді.

* Бортезомибті дозалау жөнінде өте нақты ақпарат алу және дозаны түзету үшін бортезомибті қолдану жөніндегі нұсқауларға жүгініңіз.

Бауыр қызметі бұзылған емделушілер
Билирубин деңгейі 1,2 - 3 мг/дл болғанда бастапқы дозаны 25%-ға төмендетеді. Егер билирубин деңгейі 3,0 мг/дл мәнінен асып кетсе, бастапқы дозаны 50%-ға төмендетеді. Егер емделуші осы дозаны (гипербилирубинемиясыз немесе қан сарысуында бауыр ферменттері белсенділігінің артуынсыз) жақсы көтерсе, онда келесі дозаны мұның алдындағы деңгейге дейін арттырады (яғни дозаны 25%-ға дейін төмендеткен кезде, оны толық дозаға дейін арттырады, дозаны 50%-ға дейін төмендеткен кезде, оны 75% толық дозаға дейін арттырады). Жағымдылығы жақсы болған жағдайда келесі циклдерде дозаны 100%-ға дейін арттыруға болады. Доксопэгті билирубин және бауыр ферменттері деңгейлерінің норманың жоғарғы шегінен 4 есеге дейін артуымен қатар жүретін бауырында метастаздары бар емделушілерге тағайындауға болады. Доксопэгті енгізер алдында бауыр қызметіне, АЛТ/АСТ, сілтілік фосфатаза, билирубин белсенділіктерін анықтауды қоса есептегенде, клиникалық-зертханалық зерттеулер жүргізген жөн.

Бүйрек қызметі бұзылған емделушілер
Дозалау режимін түзетудің қажеті жоқ.

Инфузияға арналған ерітіндіні дайындау, енгізу және сақтау тәртібі

Доксопэг бұлшықет ішіне немесе тері астына енгізуге арналмаған.

Доксопэгті сорғалатып немесе сұйылтылмаған түрде енгізуге болмайды.
Қалдықтар немесе қандай да болсын қатты бөлшектер бар болған жағдайда пайдалануға болмайды.

БАСҚА ПРЕПАРАТТАРМЕН АРАЛАСТЫРУҒА БОЛМАЙДЫ.

Препаратпен жұмыс жасаған кезде ісікке қарсы препараттармен жұмыс жасау тәртібін сақтау қажет. Қолғаптарды қолдану қажет. Доксопэг теріге немесе шырышты қабықтарға тиіп кеткен жағдайда осы жерді сабынды сумен дереу жуып-шайыңыз.

Енгізуге қажетті Доксопэг дозасын (ұсынылған режимге және емделушінің дене бетінің ауданына сай) анықтап алыңыз. Препараттың қажетті дозасын стерильді еккішке құйып алыңыз. Препаратпен жасалатын барлық манипуляцияларды асептиканың ережелерін қатаң сақтай отырып, жүргізген жөн, өйткені препаратта консерванттар немесе бактериостатикалық қоспалар жоқ. Енгізер алдында Доксопэгтің тиісті дозасын инфузияға арналған 5% глюкоза ерітіндісінде сұйылтқан жөн – есептік дозада 90 мг-нан аз дозадағы концентратты 250 мл-де сұйылтады, 90 мг және одан астам дозада – 500 мл-де. Доксопэгті инфузияға арналған 5% глюкоза ерітіндісімен сұйылтқаннан кейін дереу енгізу керек. Бұл мүмкін болмаған жағдайларда дайындалған ерітіндіні +2оС-ден +8°C-ге дейінгі температурада сақтаған және 24 сағат ішінде пайдаланған жөн.

Жартылай пайдаланылған құтылар әрі қарай қолдануға жарамайды, оларды белгіленген тәртіп бойынша жойған жөн.

Инфузиялық реакциялардың пайда болу қаупін барынша азайту үшін инфузияның бастапқы жылдамдығы минутына 1 мг құрауы тиіс. Реакция белгілері жоқ болған кезде инфузияны ұсынылған уақыт ішінде жалғастырған жөн. Егер емделушіде инфузиялық реакциялар симптомдары пайда болса, инфузияны дереу тоқтатып, қажетті премедикацияны жүргізген (антигистаминді препараттар және/немесе әсер етуі қысқа глюкокортикостероидтармен) және инфузияны өте баяу жылдамдықпен қайта бастаған жөн.

Доксопэгті инфузиялық жүйенің бүйір порты арқылы енгізу керек, ол арқылы көп сұйылтылуы және тромбоз бен экстравазация қаупін барынша азайту үшін 5% глюкоза ерітіндісін енгізеді. Инфузияны шеткергі көктамырға жүргізуге болады.

ДОКСОПЭГТІ ЕНГІЗУ ҮШІН СҮЗГІ ОРНАЛАСТЫРЫЛҒАН ИНФУЗИЯЛЫҚ ЖҮЙЕНІ ПАЙДАЛАНУҒА БОЛМАЙДЫ.

Взаимодействие с лекарствами

При совместном применении липосомального доксорубицина с циклофосфамидом или таксанами у больных с солидными опухолями (включая рак яичников и рак молочной железы) увеличения токсичности не выявлено. Тем не менее, следует учитывать, что липосомальный доксорубицин, как и другие препараты доксорубицина гидрохлорида, может усиливать токсическое действие других противоопухолевых препаратов.

Гепатотоксичные лекарственные средства, ухудшая функцию печени, могут приводить к повышению токсичности доксорубицина.

При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины, поэтому интервал между прекращением применения препарата и вакцинацией варьируется от 3 мес до 1 года.
Липосомальді доксорубицинді циклофосфамидпен немесе таксандармен біріктіріп қолданған кезде ауқымды ісіктері (аналық бездің обырын және сүт безінің обырын қоса есептегенде) бар емделушілерде уыттылықтың ұлғаюы білінген жоқ. Дегенмен, липосомальді доксорубицин, доксорубицин гидрохлоридінің басқа да препараттары сияқты, ісікке қарсы басқа да препараттардың уытты әсерін күшейтуі мүмкін екендігін ескерген жөн.

Гепатоуытты дәрілік заттар, бауыр қызметін нашарлата отырып, доксорубициннің уыттылығының артуына әкеп соқтыруы мүмкін.

Вирус вакциналарымен бір мезгілде қабылдаған кезде вакциналық вирустың репликациялану үдерісінің интенсификациясы, оның жағымсыз/қолайсыз әсерлерінің күшеюі және/немесе науқастың организмінде вакцинаны енгізуге антидененің түзілуі төмендеуі мүмкін, сондықтан препаратты қолдануды тоқтату мен вакцинацияның арасындағы аралық 3 айдан 1 жылға дейін өзгеріп отырады.

Передозировка доксопэгом в порошке

Симптомы: тяжелая миелосупрессия (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), токсические эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (мукозит).

Лечение острой передозировки у пациентов с тяжелой миелосупрессией должно проводиться в стационаре и включать в себя антибиотики, переливание гранулоцитов и тромбоцитов и симптоматическую терапию мукозита.
Симптомдары: ауыр миелосупрессия (көбіне лейкопения және тромбоцитопения), асқазан-ішек жолы тарапынан уытты әсерлер (мукозит).

Ауыр миелосупрессиясы бар емделушілерде жедел артық дозалануды емдеу стационарда жүргізілуі және өзіне антибиотиктерді, гранулоциттер мен тромбоциттерді құюды және мукозиттің симптоматикалық емін қамтуы тиіс.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Объем распределения доксорубицина составляет 2,7 и 23,8л/м2 поверхности тела для доз 20 мг и 10 мг/м2 поверхности тела соответственно. На протяжении всего времени нахождения в кровотоке около 90% доксорубицина сохраняется в липосомальном виде.

Фармакокинетика липосомального доксорубицина характеризуется высокой экспозицией: показатели площади под кривой «концентрация-время» (AUC) для доз 10 мг и 20 мг/м2 поверхности тела составили 277 и 590 мкг*ч/мл.

После введения липосомального доксорубицина в дозах 10-20 мг/м2 основной метаболит доксорубицина доксорубицинол был обнаружен в плазме в очень малом количестве (0,8-26,2 нг/мл). Метаболиты доксорубицина были выявлены в небольшом количестве в моче, включая сульфатированные производные и конъюгаты 7-дезоксиагликонов с глюкуроновой кислотой.

Средняя продолжительность первой фазы метаболизма для доз 10 мг и 20 мг/м2 поверхности тела составляет 4,7 и 5,2 ч соответственно; а второй фазы – 52,3 и 55 ч. Максимальные концентрации препарата для доз 10 мг и 20 мг/м2 поверхности тела составляют 4,1 и 8,3 мкг/мл соответственно.

Препарат выводится почками; клиренс липосомального доксорубицина оказался ниже по сравнению со свободным доксорубицином: для доз 10 мг и 20 мг/м2 поверхности тела этот показатель составил 0,041 и 0,056 л*ч/м2 поверхности тела соответственно.

Липосомальный доксорубицин утилизируется медленнее по сравнению со свободным: 5,5% от парентерально введенной дозы липосомального доксорубицина выводится в течение 72 часов, тогда как 11% от парентерально введенной дозы доксорубицина выводится в течение 24 часов.
Доксорубициннің таралу көлемі дене бетінің м2-не шаққанда 20 мг және 10 мг дозалар үшін, тиісінше, дене бетінің м2-не шаққанда 2,7 және 23,8 л құрайды. Қан ағысында болған барлық уақыт ішінде доксорубициннің 90%-ға жуығы липосомальді түрде сақталады.

Липосомальді доксорубициннің фармакокинетикасы экспозициясының жоғарылығымен сипатталады: «концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан (AUC) көрсеткіштері дене бетінің м2-не шаққанда 10 мг және 20 мг дозалар үшін 277 және 590 мкг*сағ/мл құрайды.

Липосомальді доксорубицинді 10-20 мг/м2 дозаларда енгізгеннен кейін доксорубициннің негізгі метаболиті доксорубицинол плазмада өте аз мөлшерде (0,8-26,2 нг/мл) табылды. Доксорубициннің метаболиттері, сульфатталған туындыларын және глюкурон қышқылымен бірге 7-дезоксиагликон конъюгаттарын қоса есептегенде, аздаған мөлшерде несептен табылды.

Метаболизмінің алғашқы кезеңінің орташа ұзақтығы дене бетінің м2-не шаққанда 10 мг және 20 мг дозалар үшін, тиісінше, 4,7 және 5,2 сағатты құрады; ал екінші кезеңде – 52,3 және 55 сағат. Препараттың ең жоғары концентрациялары дене бетінің м2-не шаққанда 10 мг және 20 мг дозалар үшін, тиісінше, 4,1 және 8,3 мкг/мл құрады.

Препарат бүйректер арқылы шығарылады; липосомальді доксорубициннің клиренсі бос доксорубицинмен салыстырғанда төмен болды: дене бетінің м2-не шаққанда 10 мг және 20 мг дозалар үшін бұл көрсеткіш, тиісінше, дене бетінің м2-не шаққанда 0,041 және 0,056 л*сағ. құрады.

Липосомальді доксорубицин бос түрмен салыстырғанда баяуырақ утилизацияланады: доксорубициннің парентеральді түрде енгізілген дозасының 11%-ы 24 сағат ішінде шығарылса, ал липосомальді доксорубициннің парентеральді түрде енгізілген дозасының 5,5%-ы 72 сағат ішінде шығарылады.

Фармакодинамика

Активным ингредиентом препарата Доксопэг является доксорубицина гидрохлорид. Доксорубицин представляет собой противоопухолевый цитостатический антибиотик антрациклинового ряда, воздействующий на разнообразные новообразования, включая саркому Капоши, рак молочной железы, рак яичников и т.д.

Доксопэг представляет собой пегилированную липосомальную форму доксорубицина гидрохлорида, длительно циркулирующую в крови и обеспечивающую более высокую концентрацию доксорубицина в опухолевой ткани, чем в нормальных тканях. Липосомы содержат поверхностно-связанные гидрофильные полимеры метоксиполиэтиленгликоля (MПЭГ). Эти линейные группы MПЭГ создают выступающую над поверхностью липосом защитную оболочку, уменьшающую возможность взаимодействия между липидной двухслойной мембраной и компонентами плазмы, что защищает липосомы от распознавания фагоцитарной системой и позволяет удлинить время циркуляции липосом Доксопэга в кровотоке. Пегилированные липосомы имеют также липидную матрицу с низкой проницаемостью и внутреннюю водную буферную систему, что в комбинации позволяет удерживать доксорубицина гидрохлорид внутри липосомы во время циркуляции ее в кровотоке. Достаточно малый размер пегилированных липосом (средний диаметр приблизительно 100 нм) позволяет им проникать через дефекты кровеносных сосудов опухоли.
Доксопэг препаратының белсенді ингредиенті доксорубицин гидрохлориді болып табылады. Доксорубицин Капоши саркомасын, сүт безінің обырын, аналық бездердің обырын және т.б. қоса есептегенде, әртүрлі жаңа түзілімдерге әсер ететін антрациклинді қатардың ісікке қарсы цитостатикалық антибиотигі болып табылады.

Доксопэг қанда ұзақ уақыт айналымда болатын және қалыпты тіндерге қарағанда, ісік тіндерінде доксорубициннің өте жоғары концентрациясын қамтамасыз ететін пегилирленген липосомальді түрі болып табылады. Липосомдарда метоксиполиэтиленгликольдың (MПЭГ) беткейлік-байланысқан гидрофильді полимерлері бар. Бұл MПЭГ-тің желілік топтары липидтік екі қабатты жарғақша мен плазма компоненттері арасында өзара әрекеттесу мүмкіндігін азайтатын липосомалардың үстін қоршайтын қорғаныш қабық түзеді, бұл липосоманы фагоцитарлы жүйеден айырып танудан қорғайды және қан ағысында Доксопэг липосомасының айналымда болу уақытының ұзаруына мүмкіндік береді. Пегилирленген липосомалардың сондай-ақ өткізгіштігі төмен липидтік матрицасы және ішкі сулы буферлі жүйесі болады, бұл комбинацияда доксорубицин гидрохлоридін қан ағысындағы айналымы кезінде, липосома ішінде ұстап қалуға мүмкіндік береді. Пегилирленген липосомалар өлшемінің барынша аздығы (орташа диаметрі шамамен 100 нм) олардың ісіктегі қан тамырлардың ақаулары арқылы еніп кетуіне мүмкіндік береді.

Упаковка и форма выпуска

По 10 мл во флаконы из прозрачного бесцветного стекла типа I вместимостью 15 мл, укупоренных резиновой пробкой и обкатанных алюминиевым колпачком с пластмассовой крышечкой. По 1 флакону в пластиковом поддоне вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Резеңке тығынмен тығындалған және пластмасса қақпақшасы бар алюминий қалпақшамен көмкерілген, сыйымдылығы 15 мл, І типті мөлдір түссіз шыныдан жасалған құтыларда 10 мл-ден. 1 құты пластик тұғырда қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон пәшкеге салынған.